熊胆替代可行性分析
封紫1 韦琦1
（1.中国生物多样性保护与绿色发展基金会）
摘要：熊胆是中国传统中药材，具有一定的药用价值，但由于其来源亚洲黑熊属于易危物种，而对豢养熊进行活熊取胆，又会对其身心造成严重伤害。虽然，国内外相关领域专家学者开展了大量的熊胆替代的研究，但在熊胆替代可行性方面一直是争论的焦点。本研究汇集了熊胆汁及其替代研究的科学文献、实验数据和临床结果，分析了熊胆的功效和安全性，并重点从四个方面，即中草药、其他动物胆汁、人工熊胆和合成化合物，阐述了熊胆替代的可行性，并提出取缔活熊取胆的政策以及加快熊胆替代进程的建议。
关键词：亚洲黑熊，熊胆，替代，可行性
封紫，韦琦.熊胆替代可行性分析.生物多样性保护与绿色发展.第1卷，2024年9月，总第67期.ISSN2749-9065
亚洲黑熊（Ursus thibetanus）隶属于食肉目熊科，主要分布在伊朗东南部，穿过南亚和东亚，向北到达日本、韩国和俄罗斯远东[1]。但过去几十年，由于气候变化和人为干扰，栖息地大量退化和丧失，以及黑熊药用价值被不断开发利用，亚洲黑熊野外数量锐减。1989年，《国家重点保护野生动物名录》将黑熊列为国家II级重点保护动物，严禁野外猎捕。2020年，《世界自然保护联盟濒危物种红色名录》再次将亚洲黑熊列为易危（VU）[1]。
亚洲黑熊是具有重要经济价值的动物之一，其熊胆是我国传统名贵动物性药材，已被广泛应用于药品、保健品和化妆品等领域，每年需要熊胆40吨[2]。由于亚洲黑熊处于食物链的顶层，对维持生态系统平衡和稳定具有重要意义，已被多国列为重点保护动物，严禁猎捕。为解决野生动物保护与开发利用的矛盾，人工饲养黑熊产业逐渐兴起，“活熊取胆”迎来一个历史性的重大转折。自20世纪80年代，我国就开始发展熊养殖业，先后采用“有管引流技术”和“无管造瘘引流技术”从活熊体内抽取熊胆汁。然而，取胆熊的寿命通常不超过4~5年[3]，大多数死于疾病（如胆囊炎、胆石症、息肉形成、囊管阻塞、狭窄和胆囊壁部分疝、肝癌）和由异物及其开放性伤口引起的慢性感染[4][5]。活熊取胆违背了道德伦理，与中华传统文化中强调的天人合一、万物并育相悖。本文旨在从多角度分析熊胆替代的必要性、紧迫性和可行性，为从法律层面取缔“活熊取胆”提供科学依据。
1 熊胆功效
熊胆是熊科动物黑熊（Selenaretos thibetanus Cuvier）或棕熊（Ursus arctos Linnaeus）的干燥胆囊[6]，具有清热解毒、熄风止痉、清肝明目之功效[7]，其入药可查文献记载最早见于唐代甄权的《药性论》[8]，是我国传统动物性药材。
1.1 主要成分
熊胆主要含有胆汁酸类、氨基酸类、蛋白质类、胆色素类、矿质元素类等化学成分[9]。其中，胆汁酸类（BAs）是熊胆中含量最多的化学成分[10]，也是熊胆发挥药理作用的最主要的活性成分[11][12]，主要有牛磺熊去氧胆酸（tauroursodeoxycholic acid，TUDCA）、牛磺鹅去氧胆酸（taurochenodeoxycholic acid，TCDCA）、熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）和鹅去氧胆酸（chenodeoxycholic acid，CDCA）、牛磺胆酸（TCA）、牛磺7-酮石胆酸（T7KLCA）和牛磺7a-羟基-3-氧-5b-胆酸（T3KDCA），共占熊胆干重的56.20%–82.70%[2]。熊去氧胆酸（UDCA）被认为是组成熊胆胆汁酸特异的主要成分[13][14]，但有研究发现狐狸胆汁中也含有UDCA[15]。
1.2 药理作用
现代药理学研究发现，熊胆具有保肝利胆[16][17]、抑菌[18][19]、抗氧化抗炎[20]~[24]、溶石防石[25]、镇咳祛痰[26]、降血脂[27]、抗肿瘤[28]~[32]、抗惊厥[33][34]、抗细胞凋亡[35]~[39]、抗血栓[37][40]、抗过敏[41][42]、减肥降脂[43]、明目[44]~[49]、降血糖[50]、助消化[51]等药用功能。
1.3 临床应用
根据国家药品监督管理局数据显示，含“熊胆”字样的中成药有129种，如熊胆川贝口服液、复方熊胆滴眼液、熊胆救心丸和熊胆舒肝利胆胶囊等，而含UDCA产品47种。《中华人民共和国药典：2020版》有15种含熊胆粉的中成药，含UDCA的有206种。
现代临床研究证实含熊胆的药物可用于治疗胆石病[52]、胆囊炎[52][53]、肝炎[54][55]、急性脑中风[56]、青光眼[57]、角膜炎[58]、痔疮[59]、鼻炎[60]、急性化脓性扁桃体炎[61]、慢性咽炎[62]、高脂血症[63]等疾病。此外，熊胆口服液有明显的降血脂和抗凝效果，对冠心病心绞痛的多种症状均有缓解作用[64]。熊胆还具有抗肿瘤作用[65]-[67]，结合斑蝥等药物研制出的复方斑蝥胶囊可用于治疗鼻咽癌[68]，并对中晚期肺癌、胃癌均有较好的疗效[69][70]。
2 熊胆的安全性
熊胆由于其极度苦寒，易伤脾胃阳气，是脾胃虚寒的禁忌[71]。虽然熊胆毒理学副作用小[72]，但近年来有关其相关制剂的不良反应时有报道。另外，由于取胆熊多有肝胆疾病，引流胆汁的安全性也令人担忧。因此，对熊胆安全性分析，为熊胆的临床应用和替代研发提供参考。
2.1 主要成分的毒性
根据PubChem毒理学数据库检索结果显示，TCDCA可引起皮肤刺激（皮肤腐蚀/刺激）、严重的眼睛刺激（严重眼睛损伤、眼睛刺激）以及呼吸道刺激（特定目标器官毒性，单一接触；呼吸道刺激）。
根据PubChem毒理学数据库检索结果显示，老鼠口服用4 g·kg-1CDCA时，会出现呼吸困难、胃肠动力亢进、腹泻的情况。CDCA耐受性较差，服用量大时，腹泻发生率高，肝脏毒性大[73]。每日服用0.75 g CDCA，有3%的患者表现出肝生化异常，40.9%的患者经历了临床显著性腹泻，85.2%的患者出现10%或以上的血清胆固醇升高（主要是低密度脂蛋白）[74]。给孕猴服药CDCA后，发现胎猴肝、肾与肾上腺皮质有损害[75]。300、500 µM的CDCA抑制了LVM的发展张力和TTI，表明其在高浓度条件下，对大鼠心脏具有毒性作用[76]。而CDCA治疗胆石溶解时易引发高转氨酶血症，这是常见的副作用[77]。
根据PubChem毒理学数据库检索结果显示，UDCA可引起皮肤刺激（皮肤腐蚀/刺激）和严重的眼睛刺激（严重眼睛损伤/眼睛刺激）。LD50的研究结果表明老鼠静脉注射240mg·kg-1时会出现嗜睡（一般抑郁活动）、惊厥，或对癫痫阈值产生影响。UDCA是一种独特的分子，具有细胞毒性，抑制DNA修复、辅酶A、环状AMP、p53、吞噬作用，并抑制一氧化氮合酶的诱导[78]。在原发性胆汁性肝硬化中，UDCA使用的不良事件主要是体重的增加[79]。并且，对UDCA生化控制无反应的原发性胆汁性胆管炎患者发生肝细胞癌的风险随时间增加，10年和15年的发病率分别达到9%和20%[80]。UDCA相关的药物不良反应包括，发热、惊厥、瘙痒、肝炎、胆管炎、胆管消失综合征、肝细胞衰竭、死亡、严重的水样腹泻、间质性肺病、排尿困难、免疫抑制、诱变作用和突然停止后的戒断综合征[78][81][82][83]。另外，长期使用UDCA被认为与小管间质性肾炎、白细胞破细胞性血管炎、皮疹、血小板减少、复发性胸部喘息、咳嗽和间质性肺疾病有关[78][81]。其他报告的各种药物不良反应还包括恶心、呕吐、咳嗽、食管或胃静脉曲张等[81][84]。而服用TUDCA胶囊（滔罗特）的不良反应有恶心、呕吐和腹泻，停药后可缓解，发生率1.8%[84]。
根据PubChem毒理学数据库检索结果，Bilirubin胆红素可能引起刺激，其LD50的研究结果，老鼠口服剂量大于15 g·kg-1时，会表现出嗜睡（一般抑郁活动）。未结合的胆红素（UCB）具有神经毒性，损伤神经元和神经胶质细胞[85]。
2.2 熊胆成分差异
熊胆的成分组成并不是固定的，它会受到多种因素的影响，例如说种类[86]、来源[2][12]和季节[87][88]。
与北美熊和北极熊相比，亚洲熊TUDC和TCDC均较高，而TC（牛磺胆酸）和TCA浓度较低[86]。黑熊休眠期间TUDC浓度显著降低以及次级胆汁酸、脱氧胆酸和石胆酸缺乏，且TUDCA占TUDCA、TCDCA、TCA之和的比例降低，胆固醇、磷脂、镁、锌和铜等金属的浓度增加[88]。
另外，引流熊胆中TUDCA的平均含量（33.10%）明显低于天然熊胆中的TUDCA含量（59.90%），且与引流熊胆相比，天然熊胆TUDCA与TCDCA的比例约高出6倍[2]。来源于养殖熊的胆汁特征是TCA的组成百分比下降，而TUDCA和TCDCA的组成百分比显著增加[89]。
不同类型的BAs药用功效也不尽相同。UDCA通过激活ID1-WNT2/HGF信号通路促进肝再生，对抗肝纤维化[90]，并通过抑制细胞增殖、阻滞细胞周期进程、促进细胞凋亡、促进DNA损伤修复等抑制肿瘤[91]。TUDCA具有对内质网（ER）应激和氧化应激的调节作用、抗凋亡特性和抗炎特性等特性[92][93][94][95]，是衡量熊胆质量的重要指标[2]。TCDCA具有显著的抗炎、免疫调节作用，对物理、化学、细菌等原因引起的炎症反应均具有显著的抑制作用[96][97]，但与调节糖脂代谢的负面后果有关，如腹泻和转氨酶增加[98]。因此，当熊胆成分不稳定时，其药用功效也存在差异，可能会带来一定的安全风险。
2.3 引流熊胆的安全性
亚洲大约有17000只养殖熊被通过导管插入或造瘘无管引流技术提取胆汁[99]。大多数的取胆熊表现出严重的健康问题，包括身体缺陷[100]、极端异常行为、腹部感染、脓肿、胆囊炎、腹膜炎、全身性高血压和心血管疾病[99]等，且患有肝和胆囊肿瘤的发病率很高[101]，甚至会因胆囊炎、胆石症、息肉形成或肝癌等重大疾病而死亡[4][5]。这些疾病将会影响胆汁质量，其安全性令人担忧。
3 熊胆替代品研究
由于天然熊胆被禁止使用，而引流熊胆存在安全性，且有悖于“动物福利”，寻找熊胆替代品成为研究的热点。目前，该类研究已取得重大突破，包括药用植物、其他动物胆汁、人工熊胆和合成化合物替代。这些熊胆替代品拥有与天然熊胆相近的化学成分[102]，具有类似的抗菌、抗炎、抗痉挛和肝保护等作用[102][103]。越来越多的研究证据表明，这些潜在的熊胆替代品显示出了与熊胆相同的治疗效果[102]。
3.1 中草药替代
在中医中，熊胆为清热解毒药物[72]。而许多中草药具有此特性，如栀子（Gardenia augusta）、黄芩（Scutellaria baicalensis）、黄连（Coptis chinensis）、黄柏（Phellodendron amurense）、穿芯莲（Andrographis paniculata）和大簧（Rheum palmatum L.）、两种药用制剂（黄连解毒汤及来源于黄连解毒汤药剂）和两种植物化学物质（小檗碱和穿心莲内酯）等，可以作为熊胆的替代品[104][105]。
黄芩是一种重要的草药，其根部一直被用于临床治疗各种疾病，如肝炎、肝癌、白血病和高脂血症[106]。从黄芩中提取的活性成分白杨素、汉黄芩素、黄芩苷和黄芩素通过抑制IL-6启动子活性和CYP-3A4酶活性，发挥抗炎作用[105]。白杨素（5,7-二羟基黄酮）在50、100和393 μM剂量时抑制IL-6启动子活性分别为63%（P < 0.001）、91%（P < 0.001）和98%（P < 0.001）。白杨素（79 μM）、黄芩苷（74 μM）和黄芩素（69 μM）对CYP-3A4酶活性的抑制作用分别达到74%（P < 0.001）、41%（P < 0.05）和40%（P < 0.05）[105]。因此，黄芩可作为胆汁的潜在替代草药（在传统医学中作为抗炎药物使用），可单独或与其他草药联合使用[105]。
黄连为苦寒之药，是常用的抗肿瘤药物[107]。从中医角度看，熊胆和黄连均属于清热、味苦的范畴，可解毒和净化肝脏，提高视力，且具有相似的临床指征[102]。临床上应用黄连及其复方治疗各种肝脏疾病如急慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌等属于湿热、热毒证者有明显疗效[108]。
黄连的主要有效成分黄连素通过调节Hedgehog信号通路促进TGF-β1诱导肝星状细胞凋亡，抑制其增殖和活化[109]。黄连的主要生物活性化合物小檗碱（BBR）作为一种植物异喹啉生物碱，通过细胞死亡、抗细胞迁移和抗血管生成等机制发挥抗肝癌作用[110]。小檗碱通过抑制细胞G1期细胞周期来抑制肝星状细胞增殖[111]；上调超氧化物歧化酶（SOD）的活性，清除氧化应激，激活Erk1/2，诱导肝细胞凋亡[112]；且能够从肝脏排泄胆红素产物，保护肝细胞免受胆汁淤积损伤[113]。而且，在熊胆和黄连提取物对大鼠肝纤维化治疗的比较实验中发现，小檗碱和黄连治疗纤维化的效果明显优于熊胆汁[102]。这些结果表明小檗碱可作为熊胆的替代品来治疗多种肝病，包括胆汁淤积性和非胆汁淤积性肝纤维化[102]。
除了在肝脏疾病方面的替代外，中草药还可以替代熊胆在眼部疾病上的治疗作用。来自体外和体内研究表明，从黄芩中分离的主要生物黄酮，如8黄芩素（5,6,7-三羟基黄酮）、黄芩苷（5,6-二羟基7-O葡萄糖醛酸）和汉黄芩素（5,7-二羟基黄酮），可用于眼疾的治疗[106]。黄芩素通过抑制LOXs显著延迟了角膜磨损后的再上皮化过程[114]。黄芩素和黄芩苷均具有抗氧化特性，有助于预防白内障的形成[106]。黄芩素和汉黄芩素还可以抑制多种与眼部炎症相关的细胞因子的表达，如IL-6和IL-8[115][116][117]。黄芩素在预防和治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）方面具有潜在的临床意义[106]。另外，黄芩素和黄芩苷作为抗氧化剂，主要通过清除活性氧ROS[118][119]，挽救视网膜神经节细胞RGCs免受氧化损伤，预防青光眼和DR中RGC丢失方面[106]。
在一些古代医学书籍中，单剂量黄连常用于治疗眼疾（占总记录的14.58%）[120]。有研究证明，黄连可用于治疗金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌角膜炎[121]。
3.2 其他动物胆汁替代
不同动物胆汁中胆汁酸的组成成分大多类似，胆汁酸的共同成分涉及的药理作用也相同[22]，存在彼此替代的可能性极大。
猪胆汁中含有大量的UDCAD[122]，以及猪去氧胆酸（HDCA）、石胆酸（LCA）和CDCA[123]。兔胆粉中的胆汁酸成分多于熊胆粉，主要为去氧胆酸（DCA）,包括大量的糖去氧胆酸（GDCA）[122]以及CA（胆酸）、CDCA、TCDCA、GCDCA、GCA（甘氨胆酸）等[123][124]。牛胆的胆汁酸种类主要包括甘氨酸（Gly）和CA牛磺酸偶联物（GCA和TCA），以及少量的脱氧胆酸偶联物（TDCA和GDCA）和未偶联的CA[125][126]。鸡胆汁中也存在TCDCA和CA[123][127]。蛇胆中含有大量的TCA以及TCDCA、GCA、TDCA、CA、GCDCA、CDCA、GDCA[128]。TUDC作为熊胆中的特异性化合物，也被发现存在于小鼠胆汁中[122]。
兔胆与熊胆粉药理作用相似，在镇咳、祛痰、镇痛方面无明显差异；而在抗炎、镇静、增强心肌收缩力、抗组胺方面，兔胆较熊胆的效果好[34][124][129]。在四氯化碳对肝细胞损伤的保护作用方面，兔胆和蛇胆的治疗效果与熊胆相同[130]。根据这两种胆囊的化学和药理作用，一般被认为能够替代熊胆[34]。
熊胆粉与牛胆粉的化学成分较为接近，抗炎及镇痛作用相似[131]。牛胆和熊胆均具有升高血小板和止血作用，且牛胆对GMP-140、TPO的升高作用优于熊胆[132]。牛胆还与熊胆一样，可有效缓解高脂饮食诱导的肝脏组织病理学损伤，如肝肿大、变色、肝细胞肿胀、脂滴空泡形成等，抑制非酒精性脂肪肝大鼠的体重增加[133]。牛胆汁对肝细胞癌细胞生长和增殖的抑制活性比熊胆汁更明显，在肝癌预防和治疗方面具有熊胆替代的潜力[134]。此外，虽然熊胆和牛胆含有不同类型和数量的胆汁酸偶联物和磷脂，但熊胆和牛胆激活胰腺脂肪酶的能力相似，且在牛胆中发现的GDCA和TDCA的效力相对高于在熊胆中发现的胆汁酸偶联物[135]，可作为熊胆的替代品，用于生产改善脂肪消化的家庭药物[135]。
猪胆与熊胆具有相似的生物活性，具有镇咳、抗炎、抗惊厥、镇痛和解热作用[72][136][137][138]，且猪胆抗惊厥作用比熊胆强[138]。还有研究表明，猪胆与熊胆一样具有抗过敏作用，对迟发性超敏反应（DTH）有较强的抑制作用，且无明显的不良反应[139][140]。熊胆粉和猪胆粉干预对模型组大鼠的肝脏重量增加均有抑制作用(P<0.05)[133]。猪胆中HDCA对ECV304细胞缺氧损伤具有与熊胆中TUDCA相似的保护效应，表明猪胆粉可替代熊胆粉用于中风的治疗[141]。
另外，猪和牛的胆汁对MHCC97-L肝癌细胞具有较强的细胞毒性作用，且明显优于熊胆汁[142]。猪胆、牛胆、鸡胆和熊胆一样，均对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌均有明显的抑菌作用，且无显著差异[143]。
根据动物胆汁组成和药理作用，这几种胆通常被认为是熊胆最有前途的替代品[102]。
3.3 人工熊胆替代
鸡胆粉价廉易得，且含有大量的TCDCA，而TUDCA是TCDCA在C-7羟基上的异位体。以鸡胆汁粉为原料，通过生物转化方法将其中的TCDCA转化为TUDCA[144][135]，制备人工熊胆粉。人工熊胆主要由BAs组成，包括TUDCA、TCDCA、UDCA和CDCA，与天然熊胆相似[103][146][147]，且TUDCA和TCDCA的含量已达到天然熊胆的水平[148]。
人工熊胆具有解热、镇痛、保肝、抗菌、降血糖、降脂、降压、镇静、抗菌、抗炎、抗痉挛等作用[2][148][149]，其药理特性与引流熊胆类似[147]，且治疗效果与引流熊胆等效[2]。人工熊胆可通过减少肝细胞炎症和凋亡来减轻ANIT诱导的胆汁淤积和肝损伤[150]；对二甲基亚硝胺诱导的大鼠模型中的肝纤维化有良好的治疗效果[103]，且在治疗急性扁桃体炎和愤怒过激型高血压时，与天然熊胆的疗效无显著差异[102]。
根据临床前毒理学评估和I期临床试验，人工熊胆的有效性与目前使用的引流熊胆相同，且毒理学试验数据支持良好的安全性[2]。因此，人工熊胆可以被认为是引流熊胆的理想替代品[2]，用于治疗胆汁淤积性肝损伤[150]。
3.4 合成化合物替代
UDCA是熊胆汁的主要生物活性成分[102]，具有细胞保护、抗凋亡、膜稳定、抗氧化、免疫调节和脂酶促进作用[151][152]。20世纪50年代UDCA就被成功合成，并被应用于临床治疗肝病[153]，如原发性胆汁性肝硬化[154]、儿童胆汁淤积性疾病[155]、原发性硬化性胆管炎[156]和非酒精性脂肪性肝炎[157]、药物性肝损伤[158][159]，和改善肝移植效果[160]。UDCA也已成功地用于预防致命的骨髓移植并发症VOD（肝静脉闭塞病）的发生[160]。此外，UDCA可降低胆汁的饱和度，促进胆固醇从胆结石表面的溶解，且被证实是治疗胆固醇性胆结石的一种安全有效的药物[161]。合成UDCA已被广泛应用于治疗胆结石[72]。据估计，仅中国、日本和韩国每年要消耗10万公斤合成UDCA[72]。
TUDCA是目前应用最广的熊胆汁酸活性成分[162]，有着非常广泛的治疗功效，特别是在肝脏健康和衰老过程方面[163]。TUDCA通过保护肝细胞免受细胞毒性胆汁酸的侵害、减少炎症反应、调节能量代谢和减轻内质网应激，保护肝脏，改善肝功能[164]，主要用于治疗胆囊胆固醇结石、原发胆汁性肝硬化、原发硬化性胆管炎和慢性丙型病毒性肝炎等疾病[165]。TUDCA还通过提高肝内胰岛素降解酶（IDE）的表达和胰岛素清除，减轻与年龄相关的高胰岛素血症并改善了葡萄糖稳态[166]。
另外，基于抑制不同实验模型中细胞凋亡、减少炎症、减轻氧化应激、减少内质网应激和减少血管生成等作用，TUDCA在多种神经退行性疾病（ND）模型中具有神经保护作用，如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病[93]。TUDCA还可有效延缓视网膜神经元的变性和凋亡，保护视网膜的结构和功能[167]，并限制与肥胖相关的代谢紊乱[168]。合成的TUDCA已被生产并用作药物和补充药物，可以在许多情况下取代熊胆的使用[102]。
4 人工替代的可行性讨论
熊胆作为中国传统中药，虽然已被应用于多种疾病的治疗，但也存在一定的安全风险。并且，从中药学和药理学角度，熊胆并不是不可替代。在过去的几十年中，人们对熊胆的替代品开展了广泛的研究。中草药、其他动物胆汁、人工熊胆和熊胆中有效成分的合成化合物被认为是最有前途的熊胆汁替代材料[72][142][169][170]。虽然越来越多的科学研究证明了熊胆替代品的替代潜力，甚至有部分替代品已在实际应用中发挥着熊胆的功效，但熊胆依然没能像穿山甲一样从2020版《中国药典》除名。
另外，已有证据表明“活熊取胆”对养殖熊的身心健康构成严重威胁。从动物伦理、生物多样性保护、兽医学以及中医药学的角度认为，推动熊胆替代的研发与应用是可行的，也是迫切的。熊胆的全面替代不仅需要更深入的科学研究，更需要相关的政策支持。因此建议，加大科研力度，全面开展替代产品的研发与临床应用；优化替代品的审批流程，助理替代品的上市；完善立法，全面取缔“活熊取胆”，并将熊胆从《中国药典》中除名；增加政策扶持力度，推动熊胆产业链企业快速转型；提高公众意识，拒绝消费含熊胆产品。
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